La quinta temporada comienza cuando Frasier vuelve de Acapulco, donde ha mantenido un tórrido y fugar romance con una supermodelo famosa. Ella le pide que mantengan el secreto. De vuelta en Seattle, Frasier trata de mantener su palabra, pero llega un momento en el que no puede más y decide contárselo a los suyos. Cuando esto ocurre, nadie le cree y todos piensan que esa mujer perfecta con la que Frasier dice haber estado no es más que un producto de su imaginación que sólo existe en su mente.

En Frasier el psiquiatra Frasier Crane (Kelsey Grammer), dispuesto a recomenzar su vida después de su divorcio, decide volver a Seattle, su tierra natal, para presentar un programa de radio. Este regreso vuelve a juntarlo con su hermano Niles (David Hyde Pierce), psiquiatra también, y con su padre Martin (John Mahoney), un policía jubilado y viudo. Preocupado por el bienestar de su padre, Frasier decide llevárselo a vivir con él, junto a su perro Eddie y su fisioterapeuta, Daphne Moon (Jane Leeves). En el trabajo, la vida de Frasier no es tan complicada, ya que es un psiquiatra que presenta un programa de radio en el que recibe llamadas de personas a las que aconseja. Sin embargo, su asistente, Roz (Peri Gilpin), estará ahí para complicarle la vida y crear las divertidas situaciones que caracterizan a esta exitosa serie.