Nacida en Sarasota, Florida y criada en una convencional familia de clase media, a los 5 años se mudó con su madre a Paradise, California después del divorcio de sus padres. En los siguientes años ella y su madre cambiaron de domicilio muchas veces a lo largo y ancho de California, obligándola a experimentar "mucho de la vida y muy rápido". Después de graduarse con las mejores notas de su instituto, Gugino y su madre se fueron a vivir a San Diego. Fue allí cuando la descubrió una agencia de modelos y comenzó a modelar poco tiempo después en Los Ángeles, donde se apuntó a clases de interpretación, siguiendo la sugerencia de un amigo de la familia. Durante su primera clase con Gene Bua, fue picada por el gusanillo del teatro y fue entonces cuando decidió dedicarse a la carrera de actriz.