Catherine Keener (Nelle Harper Lee) recibió una nominación al Oscar como Mejor Actriz de Reparto por su papel en Cómo ser John Malkovich (2000) de Spike Jonze y una nominación al Independen Spirit Award como Mejor Actriz por su papel en Lovely & Amazing (2003) de Nicole Holofcener. También ha colaborado con Jonze en Adaptation. El ladrón de orquídeas (interpretándose a sí misma) y con Holofcener en Nadie es perfecto y Friends With Money. Keener también ha participado en cuatro películas con el director y guionista Tom DiCill Johnny Suede, Vivir rodando, Box of Moonlight y Una rubia auténtica, y en dos con Steven Soderbergh, Full Frontal y Un romance muy peligroso.

Keener se crió en Hialeah, Florida, donde estudió en un instituto católico. Se licenció por la Universidad de Norton, Massachusetts, en 1983 y comenzó a aparecer en películas unos años más tarde. Entre sus trabajos más destacados se encuentran La intérprete, The Ballad of Jack and Rose, Circulo de engaños, Simone, Smoochy, y Amigos y vecinos. Keener protagonizará Virgen a los 40.

Para la televisión, Keener ha coprotagonizado la aclamada antología de la HBO Si las paredes hablasen, y ha realizado una memorable aparición especial en el episodio de Seinfeld, La Carta, como la artista que pintó The Kramer. En el teatro, ha protagonizado junto a Edward Norton el aclamado reestreno off-Broadway de Lanford Wilson Burn This (2003) con la Signature Theatre Company.