Nació y creció en Nueva York, estudió en la Universidad de Princeton (donde ocupó la posición de escolta en el equipo de baloncesto de la universidad durante una temporada), cursó estudios superiores de Literatura Inglesa en la Universidad de Yale e iba camino de sacarse el doctorado cuando le picó la mosca de la interpretación.
No tardó en convertirse en uno de los actores más aclamados de Hollywood. Protagonizó la exitosa serie de Fox Expediente X, por la que fue nominado a un Emmy al Mejor Actor en una Serie Dramática. También fue nominado a otro Emmy al Mejor Actor en una Serie Cómica por sus actuaciones (que algunos consideraron subidas de tono) en El show de Larry Sanders. En enero de 1997 ganó el Globo de Oro al Mejor Actor en una Serie Dramática. Ha sido nominado a tres Globos de Oro, tres Premios del Sindicato de Actores de Cine y a un Premio de la Crítica de Televisión al Mejor Actor en una Serie Dramática.
Desde el primer capítulo de Expediente X, millones y millones de los autoproclamados “X-Philes” (seguidores) esperaban ansiosos el domingo por la noche para seguir las aventuras de su héroe, el brillante y poco hablador agente del FBI Fox Mulder, mientras investigaba casos calificados por sus superiores como imposibles de creer o de resolver. Por su notable interpretación fue nombrado Icono Zeitgeist por Laura Jacobs, de New Republic, y Primer símbolo sexual con pelo de Internet por Maureen Dowd, del New York Times.
Además de interpretar Expediente X, también dirigió dos aclamados episodios, The Unnatural, con Jessie Martin, y Hollywood A.D., con Garry Shandling y Téa Leoni.
Tiende a escoger películas controvertidas y poco convencionales. Fue muy aclamado por sus papeles en Kalifornia, con Brad Pitt y Juliette Lewis; El despertar de Sharon, una controvertida película de Michael Tolkin, con Mimi Rogers, y Julia tiene dos amantes. Encarnó a Roland “Rollie” Totheroh, el amigo y operador de cámara de Charlie Chaplin, en Chaplin, de Richard Attenborough, con Robert Downey Jr, y protagonizó la taquillera Beethoven/Uno más en la familia, con Charles Grodin.
Otras películas recientes en las que le hemos visto son Evolution, de Ivan Reitman, con Julianne Moore; Return to Me/Hechizo del corazón, de Bonnie Hunt, con Minnie Driver; Expediente X, de Rob Bowman, y Jugando con la muerte, un thriller de Andy Wilson, con Timothy Hutton y Angelina Jolie. Tuvo un hilarante papel testimonial en Zoolander, un descerebrado de moda. Todavía se habla de su papel como Dennis/Denise Bryson, el detective travesti de la famosa serie Twin Peaks, de David Lynch. También fue el narrador durante cuatro temporadas de la antológica serie erótica Red Shoe Diaries, de Zalman King.
En 2002 trabajó en la comedia Full Frontal, de Steven Soderbergh, con Julia Roberts, George Clooney y David Hyde Pierce. En televisión le vimos ese año en Life With Bonnie, por la que fue nominado a un Emmy, y en Sexo en Nueva York.
Debutó como director de cine en 2005 con Delitos menores, de la que también fue guionista y en la que actuó con Robin Williams y Aton Yelchin.
Más recientemente hemos podido verle en Ellas y ellos/Trust the Man, una comedia romántica con Julianne Moore, y The TV Set, de Jake Kasdan. Ha dirigido un episodio de la serie de Fox “Bones”, con David Boreanaz y Emily Deschanel.
Pronto podremos verle en The Secret, de Vincent Perez, producida por Luc Besson. Actualmente protagoniza la nueva y exitosa serie de Showtime “Californication”, de la que también es productor ejecutivo. Acaba de empezar a rodar la esperada secuela de Expediente X.
Está casado con la actriz Téa Leoni, con la que tiene un hijo y una hija.