Highmore, natural de Inglaterra, empezó su carrera como actor a los seis años de edad, interpretando al hijo de Helena Bonham Carter en el filme "Cosas de mujeres". También ha intervenido, dando la replica a Guy Pearce, en la película de aventuras de Jean-Jacques Annaud, "Dos hermanos"; y junto a Kenneth Branagh en "5 chicos y esto".
Highmore también ha intervenido en varias producciones teatrales en el Reino Unido, incluyendo el filme de la BBC, "Happy Birthday Shakespeare", y la miniserie de ITV, "I Saw You", así como también en "Las brumas de Avalón" en los Estados Unidos.