Chiklis empezó a entretener a su familia con imitaciones de gente conocida cuando tenía sólo cinco años de edad. De niño, Chiklis apareció en producciones teatrales regionales y obtuvo su tarjeta del sindicato de actores a los trece. Más tarde, estudió en la escuela de arte dramático de la Universidad de Boston donde se licenció en Bellas Artes. Pocos días después de graduarse, Chiklis hizo una prueba para el papel de John Belushi en el controvertido largometraje "Wired", un papel que interpretaría tres años más tarde. También fue artista invitado en las populares series "Corrupción en Miami", "La ley de Los Ángeles", "Murphy Brown" y "Seinfeld". En 1991 Chiklis consiguió el papel principal de "The Comis." que se emitió en la ABC desde 1991 a 1996. Tras terminar la serie fue a Broadway y protagonizó un espectáculo para un solo actor titulado "Defending the Caveman".