Romy y Michele son dos chicas sencillas, algo excéntricas, que rondan la treintena y mantienen su amistad desde los tiempos de la escuela. Viven juntas y tienen en común que no han conseguido gran cosa en la vida por culpa de su ingenuidad y su falta de ambición. Tras ser invitadas a la reunión de antiguos alumnos de su instituto, su vida se convierte en una sucesión de despropósitos.